发育期脑损伤是指从妊娠开始到孩子出生后(主要为2-3岁内)的这段时期任何来自遗传因素、宫内因素或生后环境因素,导致脑发育异常或对脑造成损伤,所表现出一系列神经或行为功能的不足或缺陷。近年来有关发育期脑损伤的基础和临床研究均取得了很大的进展,本文仅在早期识别与干预方面加以论述。1.发育期脑损伤的早期识别1.1 高危因素:包括环境及生物学因素。目前各种研究证实的主要脑损伤高危因素包括:a.围产期窒息:无论产前、产时、产后的缺氧窒息都是脑损伤的重要因素;b.早产儿低体重:近年来,由于NICU病房的建立和治疗技术的提高,早产儿的存活率明显增加,早产儿低体重儿CP发病率也相应增高,早产儿的CP患病率为足月儿的十几倍,早产及低出生体重是儿童脑瘫(cerebral palsy CP)的非常重要的危险因素。C.病理性黄疸:严重的病理性黄疸会导致神经核的损害,产生相关的神经系统症状,是小儿手足徐动型CP的危险因素[1]。1.2 早期信号:脑损伤的早期信号的发现可从4个方面观察,包括运动发育里程碑落后、原始反射持续、姿势异常、神经学检查异常。1.2.1 运动发育里程碑落后:其中头控作为大运动发育中的第一个里程碑,在早期识别中具有相当重要的地位。如竖头,正常儿在2月已能竖头,3月能竖稳;俯卧抬头更能反应婴儿主动抬头的能力。正常婴儿自出生后几天就可以俯卧,但1个月内的婴儿俯卧还不能自己抬起头,只能本能地挣扎,使面部转向一侧,到2个月时能稍稍抬起头和前胸部,3个月时头能抬得很稳,前胸部可抬离桌面。1.2.2 原始反射持续:包括吸吮反射(sucking reflex)、觅食反射(rooting reflex)、拥抱反射(Moro reflex)、握持反射(grasp reflex)、踏步反射(stepping reflex)、、颈肢反射(neck tonic reflex)、侧弯反射(incurvation reflex)、非对称性颈紧张发射(Asymmetrical tonic neck reflex)、交叉伸腿反射(crossed extensor reflex)等20余种。通过对婴儿原始反射的检查可以初步判断婴儿的神经系统发育及神经精神状况。常用的新生儿四大生理反射即指吸吮反射、觅食反射、握持反射、拥抱反射。大多数原始反射会在出生数月后消退,如果出现消退延迟或持续存在,常有重要的提示作用[2,3]。同时,不同的原始反射异常对不同类型的CP预测有一定意义。如对手足徐动型CP提示意义较大的原始反射有足握持、侧弯反射和非对称性颈紧张发射;而对痉挛型CP提示意义较大的原始反射有握持反射、交叉伸腿反射等。1.2.3 神经学检查(1)觉醒度:过度兴奋或过度抑制,均可能为异常。(2)自发性运动(general movements, GMs)自发运动性评价起源于澳大利亚,最早在欧美和日本儿科临床应用,近年国内亦开始应用。该评价内容包括:整体评价(包括评价动作的复杂性、流畅性和变化性)和细节评价(分析动作的速度、幅度、特征、顺序、空间位置、流畅性和优美性、起始结束、手脚精细运动)两个部分。报道GMs对CP预测灵敏度为100%,对痉挛型CP预测特异度达92.5~100%。(3)头围:头围的测量可以反映脑容积的增长情况,所以对脑损伤的判断很重要。对高危儿的头围进行连续追踪非常重要。头围的正常标准为同龄儿头围均值±2SD。如出生时头围6次/秒, 震幅应早发现,早干预,才能聋而不哑。实践证明,发育期脑损伤后,只有抓住脑发育的关键期进行功能训练,才能达到事半功倍的效果[7]。“印刻现象”和“狼孩的故事”都是很好的例证。2.3 丰富环境与早期干预研究证实智力发展是先天因素和后天环境相互作用的结果,环境对孩子神经心理发育发展,尤其对早期智力的开发具有极重要作用。Wtgreenough 等研究认为儿童神经心理发育是遗传因素和环境因素相互作用的结果。在环境因素中,经验起着十分重要的作用。早期经验是孩子神经心理发育的重要决定因素,而后期的经历是认知能力、情感和社会能力发育的重要决定因素。Suomi 等强调儿童的智力发育受基因和环境的交互作用,特别是早期经历,尤其是早期与社会接触有关的经历起到重要的作用。实验证明,人类在同时接受不同感觉器官来源的刺激时,所学习获得的内容比单一器官来源刺激要多得多。多感官刺激就是在这一理论基础上对婴儿进行有目的的视觉、听觉、触觉、嗅觉、味觉、平衡觉等多个感觉器官的适当刺激,以促进婴儿的认知能力的发展。多感官刺激法不仅适合于婴幼儿脑损伤的早期干预,对正常婴幼儿的智能开发亦具有重要意义。丰富环境通过对各感官的刺激引起神经系统形态学结构的变化,如脑重量增加、体积增大、皮质增厚;丰富环境刺激后还可使神经元胞体增大,细胞凋亡减少;最重要的形态学改变是树突、轴突及突触的变化。包括神经元树突变长,树突状分枝增加,密度增大,树突棘数目增多;轴突增多;突触及突触小结变大,新突触连接形成增加,突触囊泡聚集密度增强。同时丰富环境刺激使皮质躯体感觉运动回路重组和重建,感觉运动和学习记忆功能得到增强[8-10]。2.4 早期干预的年龄界定早期干预愈早愈好,前苏联生理心理雪学家巴普洛夫说过:“婴儿从出生的第二天开始学习,就迟了一天”。3岁以前都称早期,最好从新生儿开始,6月前称为超早期。在成长阶梯中关键期是学习或形成某种行为的最佳时期,这个时期提供刺激最容易获得反应和能力。因此发育期脑损伤应该越早干预越好,若在关键期内实行干预效果则会更好。2.5干预指导2.5.1卧位:俯卧姿势,使婴儿的重心前倾达到面颊附近,可以加强颈与躯体伸展、触觉和本体觉的刺激。侧卧可提高中线与屈肌的反应,而且左右交换的侧卧位,可促使左右对称姿势和运动的发育。仰卧位有利于新生儿正常活动模式的发展。蝶形或U型枕更有利于婴儿卧位下的姿势模式的发展。2.5.2触觉刺激:口部、手掌、足底对触觉非常敏感,是强调刺激的部位。口周的刺激即从颞下颌关节到口部的按摩和对上唇施加适当的压力。对手掌和足底的刺激就是对手掌和脚底施加一定的压力和按摩。承重和其他形式的本体感受刺激可以使婴儿的触觉系统功能恢复和正常化。紧张的襁褓、慢节奏的轻抚对安抚过度应激的婴儿有效,可以使婴儿镇静下来;快速不规律的动作有利于让婴儿觉醒或警觉。对皮肤要整个手掌去触摸,而不是只用手指尖去碰触,这将有利于使新生儿从烦躁中安静下来。肌肤的接触对婴儿是一种积极的体验,比用安慰品或手指在口中使婴儿得到的感觉输入更好。2.5.3视觉和听觉:刺激新生儿的视觉发展可采用镜子、人脸图片、人脸玩具,距离控制在18-20cm;婴儿喜欢人的声音,女性比男性声音更易被婴儿接受,且母亲的声音环境最佳。2.5.4 味觉:新生儿喜欢甜味而不太喜欢苦或咸味。2.5.5 吊床悬带技术:该技术能对前庭系统刺激,从而提高警觉与行为能力,还能促进颈部与躯体伸肌的伸长、颈前与腹部肌系统的激活,上肢远端的中线活动增强,使动作发育正常化。吊床总是能引出活跃的动作并增加前庭感觉的输入。2.5.6 携抱技巧:通过轻摇位于手臂弯曲部的婴儿来培养婴儿的屈曲与中线的固定;应该双侧交替的携抱婴儿以使其运动和姿势匀称发育。2.5.7 NICU:要注意合适的灯光与噪声,并给新生儿提供自发性运动的机会。工作人员可以通过在婴儿的保温箱上盖上一层遮光布以减少灯光的过度照射,也可以关好保温箱的门来减少噪音,从而使婴儿所处的NICU的环境更像子宫内的环境。特别要注意在NICU的婴儿视觉与听觉已经处于过度刺激的状态,而真正不足的是婴儿的触觉、前庭觉的刺激。2.5.8喂养问题:了解新生儿口部运动反射与潜在的病理模式是很重要的。口部进食前应对婴儿的口部运动反射的发育状况进行评估。呕吐反射是一种对抗吸入的基本反射,如果呕吐反射亢进,婴儿可能不会接受乳头。评估包括舌头的运动、觅食反射、吸吮反射等。安静和警觉的状态对喂食有利。非营养性吮吸可以加强吮吸反射。评估其吮吸的力量与节律是很重要的。评估婴儿是否会协调的前后运动舌头,是否会关闭嘴唇以防液体从口腔漏出,是否会在进食时自然的呼吸也是很重要的。如果吮吸时舌头上抬困难,应通过给奶嘴适当的压力,即向上(上腭方向)或向下(舌头方向),来刺激并促进婴儿进食能力。口部运动技术可以促进唇部的闭合、下颌的稳定、吮吸与吞咽功能的改善。另外应根据婴儿的吮吸力、耐力及喜好来选择合适的奶嘴。奶嘴有不同的型号、流速与柔韧度。使用软奶嘴会使婴儿很难学会在嘴里保持更多的液体,从而影响进食能力的发展。用硬一点的奶嘴,可建立更好的吮吸方式,增强颈部和口腔部的肌肉力量[11,12]。参考文献1. 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Early Human Development ,2007,83:541–547 国家计生委科技攻关项目(2007B070)重庆计生委基金资助项目(2009c175)作者简介:赵聪敏,男,河南省镇平县人,主任医师,教授,硕士生导师。现任重庆市优生优育协会儿童发育专委会主任委员;中国优生优育协会儿童脑潜能开发专委会副主任委员;中华预防医学会儿童伤害防治学组常务委员;中华医学会重庆儿科专委会副主任委员;中国优生优育协会儿童发育专委会委员;全军儿科专委会委员;重庆市儿保专委会委员;中国优生优育协会理事;重庆市残联协会常务理事;《中国优生优育杂志》编委;《重庆医学》杂志编委;《第三军医大学学报》编委。擅长儿童发育行为障碍的评价与早期干预、儿童癫痫的诊治。2008年获军队院校“育才奖”银奖。参编专著3部,发表统计源期刊论文30余篇。承担军队及省部级科研课题3项。电话:(023)68755602,E-mail:zhao_54@163.com
世界卫生组织专家委员会于1981年提出对残疾人员实行社区康复,即在社区的层次上采取的康复措施,这些措施是利用和依靠社区的能力资源进行的。包括依靠残疾和残障人员本身及他们的家庭和社会。在中国目前,脑瘫儿童的社区康复除社区机构康复外,家庭康复已是社区康复中的重要组成部分。脑瘫的综合康复方法很多,其中Bobath法(神经发育学疗法)是应用广泛,而行之有效的的一种方法,Bobath认为,脑瘫主要是脑受损后,原始反射持续存在,和肌张力的改变造成许多异常、复杂的姿势和运动,其治疗理论基础是通过抑制异常姿势运动和运动模式,促通正常姿势运动和运动模式的建立。Bobath同时强调治疗脑瘫必须从多方面着手,要从全人发育障碍的角度出发,按照小儿生长发育的规律进行广泛长期治疗,包括语言训练、作业疗法及日常生活能力训练。而家庭运动康复法,是以Bobath法为理论基础,以小儿正常运动发育的顺序进行操作,早期对脑瘫儿童给予干预、治疗,并具有简单性、长期性、连续性、实用性等优点。家庭康复在整个康复中有极其重要的作用,它不仅是医院内康复的延续和巩固过程,而且是脑瘫最长期康复场所和进入社会的基础,其中孩子的家长是最重要的康复治疗执行者,因此,除了要教给家长必要的康复知识和技术外,还要增强家长对康复治疗的信心,本文主要介绍婴幼儿的家庭运动康复法的要领及手技。一、 家庭护理1、 正确抱姿:脑瘫孩子多数时间由家长抱着,对其应该根据病情,采取正确的抱法,以促进头部、躯干的控制能力,纠正孩子的不正常姿势。痉挛性脑瘫:让孩子坐或卧于床上,双腿分开,先把孩子蜷起来。成曲髋、屈膝状态,然后把他抱起来,与母亲面对面的放在胸腹前,孩子的双腿分放于母亲身体两侧,双手报住母亲劲或肩,头可以枕在母亲肩上,也可以与母亲面对面,这样抱法的关键在于把孩子的双腿分开,髋、膝关节屈曲,这样可纠正痉挛性脑瘫孩子的双下肢硬性伸展、交叉及尖足等异常姿势。手足徐动性脑瘫:让孩子俯卧于床上,母亲左手伸在孩子的腹下将其从床上抱起,同时右手从孩子的腘窝处把孩子的双腿压向其腹部,使孩子成屈髋屈膝状态,然后将其抱向母亲胸前,使孩子的头、背靠在母亲胸前,双手放在身体前方中线处。母亲利用下颌、上臂或肩部来控制孩子的头部,使头部处于中间位置,并且略向前倾。此抱法的关键在于孩子的双手、双腿尽量并拢、曲髋屈膝。双腿尽量压向腹部,头颈、躯干略向前倾。这样可以抑制手足徐动孩子的角弓反张、非对称姿势、并促进头颈的稳定性。2、 睡姿:脑瘫儿在仰卧位时,头很难置于中央,且常倾向一侧,可使头变形,脊柱弯曲,故不宜长期仰卧位睡觉,而以侧卧位睡姿最好,对于头背屈、四肢强直的孩子,可仰卧于吊床上。3 、喂养方式:对于吞咽困难、口腔闭合困难、头颈前后、左右摆动、张口不闭的孩子可出现吸吮和进食困难,影响体格发育、语言发育。正确喂养方式:摆好体位,常采取半坐位,髋、膝屈曲,上身斜靠在母亲胸前和前臂上,头微微前屈,两足放在父母其大腿上。不能吸吮的用小匙喂养,较大小孩可坐在墙角、椅子(角椅)或床角处。4 、衣着:衣着宽松、不能过紧,过紧限制手脚活动,不利于降低肌张力;衣袖、裤管不能过小,冬季尽量减少衣着。5、语言训练:3个月内,经常与孩子面对面讲话、逗引,引起孩子注视、发音、发笑,3个月后,经常与孩子讲话、唱儿歌,发单音,增加孩子的理解能力。二、基本康复训练1、婴儿抚触:一种有效的皮肤触觉训练,对于大脑的发育、缓解肌肉痉挛都有作用。每日2次。每次15~20分钟。方法:头面部、胸部、双侧上肢。双侧下肢、背腰臀部。2、肌体运动训练(被动操):前臂屈伸运动、上臂交叉运动、下肢屈伸运动。3、视听训练:发声的红球或彩铃,距离20~30cm,摇动摆动。训练其注视追视,追听及转头,也可与孩子面对面讲话,逗引小儿注视、追视。三、 粗大运动康复训练原则:按照运动的发育正常顺序循序操作。发育的正常顺序:抬头、手支撑、 翻身 、腹爬、 坐 、四位爬、 扶站、 扶走 、独站、 跪立、独走。1、抬头训练:仰卧位抬头:双手握住小儿双肩,缓慢拉起至450,停留片刻,前后左右调节,再放平。俯卧位抬头(肘支撑):响铃逗引,言语逗引,使其肘支撑,家长可扶住小儿头两侧,锻炼小儿抬头及手支撑能力;也可用Bobath球训练(两肘与肩同宽,肩关节、肘关节屈曲900)。抱球姿势训练:家长将小儿双下肢屈曲、双手交叉呈抱球姿势,适用于头背屈,四肢肌张力增高的小儿。2、手支撑训练:家长跪在小儿后侧,双手握住小儿肘关节,尽可能使其上肢与地面垂直,保持3~5分钟,也可俯卧于母亲胸前,或利用斜面板,并可左右摇动,训练其平衡能力。3、翻身的训练:抑制非对称姿势:躯干回旋运动:俯卧位时,以小儿下肢促进躯干回旋,仰卧位时,以一侧上肢促进躯干回旋。手口眼协调训练:4~5月时,使小儿两手抓足入口,可促进四肢对称屈曲及仰卧位平衡反应,促进翻身能力。单臂支撑训练:翻身的最后完成动作,必须经过单臂支撑体重再到双臂支撑。方法:将一侧上肢固定于与躯干成450的位置,握住另一侧上肢沿450的方向,将孩子拉起,先以肘支撑体重,再拉至以手支撑体重的姿势,然后推回至肘支撑及仰卧位。抑制头低臀高位姿势训练:以全身伸展模式训练。搭桥、划船训练:搭桥:孩子仰卧位,两腿屈曲,双足平放在床上,家长托起髋部使臀部抬高离开床面,使髋部充分伸展。划船:俯卧位,能四点支撑位,家长握住髋部使前后移动,增加手支撑及平衡能力。4、坐的训练:坐的发育顺序:扶坐,前倾位坐(拱背坐) 直背坐 直腰、盘腿坐,分腿坐(缓解下肢肌痉挛)侧座位训练:分别从仰卧位、俯卧位到侧坐位进行转换训练。扶坐训练:孩子双腿分开,家长扶住孩子肩背部,一手按住下肢,使孩子成直坐位,双髋关节屈曲、外展、外旋、足不交叉、腿背伸直,一般膝关节伸直呈伸腿座位。坐位叩击训练:孩子前倾坐,双臂支撑,家长一手扶肩,另一手五指轻轻叩击孩子腰背部,让孩子渐呈直背坐位,慢慢松开扶肩的双手,继续叩击,训练直背坐位姿势。独坐训练:让孩子坐在角椅上,或靠坐在椅背上,减少扶坐,慢慢成独坐。坐位平衡训练:取伸腿坐位,家长位于孩子前侧,双手握住孩子的踝关节,上抬、下放下肢,使孩子重心前后、左右移动,诱发出孩子上肢的方向伸出动作。也可坐在滚筒上,左右轻微滚动,使其体验重心移动的感觉并保持身体平衡。5、爬的训练:手支撑训练:同抬头训练节。四爬位脊柱、骨盆分离训练:滑船运动。侧卧位单手支撑训练:使孩子侧卧以下肢臀部下侧,上肢肘关节两点支撑体重,上侧下肢屈曲,上侧下肢伸展。下肢交互运动训练:三点、两点支撑:摆好四爬位,使一侧上肢抬起变成三点支撑、持重,交叉两点持重。侧坐位 - 四爬位 - 侧坐位训练:姿势变换调节训练。侧向体重移动训练:孩子俯卧位,两臂前伸,家长在孩子侧面,一手扶肩。一手扶住腿部,将孩子分别左右推动,使其重心左右移动,负重侧上肢外旋内收,下肢内收内旋,头部轻度背曲,左右交替进行。扶助爬行训练:让孩子爬着,家长将孩子的一侧膝关节弯曲,并抵到腹部,另一下肢伸直,轻轻按压膝关节弯曲侧的臀部,让他的臀部碰到足跟,先一侧,再练另一侧下肢,再同时进行。然后四肢交互运动模式完成,标准的爬行运动必须是一侧上肢和对侧下肢同时伸、屈,两侧交替进行。6、立位及步行训练:爬行不完善时需爬行训练:爬行是立位的必要前提阶段。坐位到站立训练:从坐位到站立训练立位平衡训练:扶住骨盆,促进正确站立,然后前后左右移动重心,诱发孩子主动保持平衡。跪位平衡训练:双膝持重,跪稳后,突然放手,要倒时,再扶助,反复进行。(直跪、单腿跪立、跪位前行训练)扶站、独站及扶走训练:使孩子双手扶住床栏,椅背等物体站立,双手扶10秒钟上后,单手扶物站立,然后进行独站训练,在进行扶走训练,再独走训练,再跨越障碍物训练。四、 精细动作训练1、伸手训练:视物伸手训练,用鲜艳的玩具逗引,在小儿眼前15~20cm处摇动,可引小儿注视,,然后用玩具轻触小儿手背,诱其伸手,如无伸手动作,家长可用手扶着其肘部帮助将手向玩具伸出,反复多次进行。(3~4个月时进行)2、手指抓物训练: 拉头巾训练:小儿清醒时,用头巾轻轻盖在脸上,让小儿用手将头巾拉下,引起孩子大笑,反复多次进行。细柄玩具让小儿抓握训练:用细柄玩具接触其手部或腕部,让小儿抓握。抓小丸进瓶训练:6个月时。抓物进口训练:6个月时。搭积木训练:1岁左右。插木棍训练:1岁左右。五、家庭康复评估的建议近年来,脑瘫患儿的家庭康复已成为脑性瘫痪患儿全面康复的一个重要组成部分。患儿家长经过康复中心的培训,不但要熟练掌握家庭康复训练的方法、技能,而且鼓励家长掌握或熟悉家庭评估的方法,以便及时对照患儿存在的缺陷和不足,按照生长发育的规律和顺序修订康复程序,强化康复训练内容,从而较好地开发患儿的潜能与发展,减轻患儿残障的程度。然而,由于脑瘫患儿随着年龄的增长,在运动、认知、语言、社交等方面的功能会有所发展,如果仅仅按前后对比的静态评估方法,显然忽视了患儿生长发育这个重要因素,这是家庭康复中,家长参与评估所存在的普遍问题。我们建议患儿家长坚持择期到康复中心系统评估,并接受阶段性培训与修正康复计划的指导。
在婴幼儿期睡眠失调很少能被诊断。本文通过分析一系列婴幼儿时期睡眠障碍的危险因素及影响睡眠的经验数据,提出以下观点:即双亲行为对孩子睡眠自主性影响是导致睡眠失调的根本问题,如双亲一直陪伴孩子直到孩子睡着后再放于床上。儿童期长期的睡眠不足有很严重的潜在影响,至少有三部分的发育直接受到影响:行为与社会能力、认知能力、身体健康状况。即使通过控制潜在的复杂变量因素, 3.5岁以前有夜间间断短睡行为的儿童在6岁时,出现过动-冲动以及低水平认知功能的风险仍高于每晚连续睡眠达到11小时的儿童。此外,婴儿早期有连续间断短睡的孩子在6岁时出现超重的风险更大。为使儿童的生长发育达到最理想水平,根据美国国家睡眠基金会(National Sleep Foundation Poll)建议,幼儿时期应使每晚睡眠持续时间达到10小时。(一)正常睡眠的发展1、睡眠持续时间和稳固 足月儿出生后总睡眠时间大约在每天16-18小时, 随着婴儿的生长,总睡眠持续时间逐渐减少。6个月时每天13-14小时,6岁时每天10-11小时。6个月前平均每天白天小睡2-3次(共3.5小时),9-12个月时白天小睡2次,18个月后到3岁每天下午小睡一次(2.5小时)。约有68%的儿童在4岁时逐渐停止小睡1。6个月时, 夜间持续性睡眠的时间最长可达6小时, 1岁时达到8-9个小时。一项意大利的研究表明6-12个月婴儿最长的夜间睡眠持续时间是8-9小时, 13个月到4岁的幼儿稳定的睡眠状态每晚可持续9小时。而学龄前期的夜晚持续睡眠时间基本保持在每晚10-11小时左右。2、睡眠觉醒的发展睡眠与觉醒由两个过程调节,即昼夜节律:和内环境稳态。2(1) 昼夜节律(Pocess C)即C过程也叫”生物钟”, 主要受下丘脑视交叉上核神经元控制。免疫细胞化学观察发现在人类的妊娠早期,即18周时视交叉上核已经发育,妊娠的前三个月逐渐成形,在生后一直到1岁时逐渐发育成熟,后叶加压素神经元的数量发育达到成人水平。生物钟的节律变动由转录活化因子和细胞色素共同控制。由于视交叉上核的内在节律不是精确的24小时, 因而需要每天调节以防偏离了白天黑夜交替循环。光信号通过关键的神经传导通路——视网膜下丘脑束传入,使视交叉上核出现节律。这条通路在人类出生时即存在3.4。 在新生儿, 睡眠觉醒节律是不受24小时周期及外部条件影响的自由节律。婴儿1个月时,其白天和夜晚的睡眠节律长度只有3-4小时。生后6周, 婴儿白天清醒的时间增加, 到生后12周,夜晚睡眠时间长于白天睡眠时间, 觉醒状态的时间和睡眠稳固逐渐成形出现了昼夜节律。而外在同步因素(例如, 光线黑暗循环、噪声、社会相互作用)使生物钟更容易建立。不同的生物钟(比如身体核心温度、褪黑素)以不同比率发展。比如,在生后1周,身体核心温度即随着生物钟开始变化,而褪黑素的分泌则大概要到1.5月,皮质醇的分泌则在生后3-6个月。(2) 内环境稳态(Process S ) 即S过程与昼夜节律不同,不易以神经生理学来定义。内环境稳态有不同信号作为标记:例如NREM的4期以及低频率范围脑电图(0.75-4.5Hz,Delta波或慢波活动)。人类出生时, C过程即开始起作用,而S过程则要到生后2月开始起效。 生后两个月婴儿哭泣次数逐渐减少,这一现象可解释为S过程的影响。S过程在一天结束时降低“觉醒信号”(由C过程控制)强度。婴儿经常需要小睡,随着年龄增加,需要逐渐减少。婴儿逐渐能维持较长时间的清醒后,睡眠压力的累积率(由S过程控制)随年龄增加降低,导致小睡需要顺行退化5。白天,过程C的“觉醒信号”增强,抵消了睡眠压力的累积。同理,夜晚C过程和睡眠压力降低相互中和,从而诱始第二天的觉醒。总之, C过程和S过程之间相互作用发展从而形成白天长时间的清醒和夜晚睡眠的稳定。(二)睡眠异常1、定义和流行病学 睡眠异常,美国精神疾病诊断标准DSM-IV定义为一组具有睡眠起始或维持困难的特征性障碍。在婴幼儿,睡眠障碍大部分难以诊断。最新研究将婴幼儿睡眠问题分为两类:①频繁发生的夜间觉醒:1-2岁儿童每晚觉醒次数>2次,2岁以上儿童每晚觉醒次数>1次。②睡眠启动困难:1-2岁儿童入睡时间>30分钟,2岁以上儿童入睡时间>20分钟。睡眠障碍分为3度:①正常(1周内≤1次)②轻度(每周有2-4晚)③紊乱(每周5-7晚,持续超过1月)根据家庭数据和睡眠实验室统计,从出生到3岁,婴幼儿平均每晚醒3次,还要除外儿童自身反应(比如有些儿童没有表现出明显的觉醒信号或者儿童能自我安慰入睡)。出生时,95%的婴儿每晚都有明显的觉醒,5个月时,20%的婴儿每晚至少有1次明显觉醒,到1岁时,大部分幼儿都能通过自我安慰独立重新入睡。 整个婴儿期的睡眠起始潜伏期平均在15±10分钟。入睡困难定义是入睡时间超过30分钟。频繁夜间觉醒容易出现在小于2岁的婴幼儿;入睡困难则容易出现在年长儿,特别是在4岁时:1岁时有6%,2岁时12%,3岁时24%,4岁时49%,5岁时33%。约有10%的婴幼儿同时存在两种睡眠问题。2、婴幼儿时期睡眠障碍病因学 夜间觉醒和入睡困难都与睡眠稳定性受到破坏相关,从而导致长期持续的短睡现象。睡眠障碍,或者睡眠碎片,受到生物学(中枢神经系统的成熟,儿童的性格、气质,基因遗传)和环境因素的共同影响。(1)婴幼儿本身特质 目前认为婴儿本身的特质对睡眠稳固的建立有影响。①研究发现出生时是早产儿的8-11岁儿童与同龄的足月产儿童相比,有相对高的睡眠暂停指数(窒息指数)apea-hypopnea index和较低血氧饱和度。②性别:大体上对睡眠稳固的建立没有主要影响。③难养型气质:与睡眠问题相关。难养型气质的学龄前儿童表现出:易激惹,易怒,易受周围环境影响,易哭闹,反应较激烈,同时更容易出现明显的夜间觉醒。一项代表性人口基础调查显示,对于较差的睡眠稳固性,难养型气质是一项重要的独立危险因素。另一方面,与睡眠较好的儿童相比,有睡眠问题的儿童是难养型气质的比率较高,在情感和行为问题评定表中得分也较高。对于这个问题很难去识别究竟孰因孰果。④器官功能障碍:比如胃肠道返流、疝气、牛奶过敏,这些儿童更易出现睡眠问题。婴幼儿患有胃肠道返流比正常情况更易出现入睡困难和夜间觉醒。⑤神经发育障碍:如孤独症、注意力缺陷多动症、多动秽语综合征、遗传性综合征导致的精神发育迟缓都容易出现睡眠障碍,可表现为入睡困难、频繁夜间觉醒、早晨过早觉醒。这些可通过环境和药物进行控制治疗。(2)父母原因 父母的行为也可能阻碍或者促进睡眠稳固的形成。焦虑、过度保护、抑郁等都可导致睡眠障碍的高发生率。对于情绪抑郁的研究较为广泛,认为其影响睡眠较可能的机制是忧郁母亲的情绪障碍导致了过度保护,从而影响了婴儿睡眠的自主性6。另一方面,母亲的年龄和受教育程度也对婴儿有一定影响。①入睡时双亲行为:一项纵向研究表明,双亲的一些特殊行为,比如双亲陪伴入睡,孩子夜间醒来后就与双亲同床入睡,这些是婴幼儿时期出现睡眠问题的最早预警信号7。父母陪伴孩子直至入睡,或者在孩子入睡后再将其放下,这些都会阻止孩子学会自己入睡的能力,因而当孩子夜晚醒来,要想再自己入睡就会更加困难。为了训练孩子能独立入睡,就必须纠正双亲在孩子睡觉前的一些行为习惯。行为干预必须包括父母,这样治疗才对大多数婴幼儿时期的睡眠障碍有效。有效的辨别孩子睡眠问题能提高家庭的生活质量。②夜间觉醒后的双亲行为:一项大样本量研究发现,双亲对待孩子夜间觉醒的一些行为和睡眠碎片的出现相关7。例如,5个月后婴儿在夜间醒来后喂养会使其每晚的连续夜间睡眠小于6小时。一项研究表明,未断奶的孩子比断奶的孩子夜间睡眠持续时间短。在婴儿这一阶段,夜间觉醒后进行喂养不再是为满足生理需要反而会阻碍睡眠稳固的形成。此外,孩子夜间醒来后将其抱离床安慰(而不是在床上)也与婴幼儿睡眠碎片显著相关。将孩子抱离床安慰干扰了其睡眠的自主性(比如在夜间觉醒能够通过自我安慰再次独自入睡)。③母乳喂养(尚有争议) 母乳喂养与人工喂养相比,更容易导致5个月后婴儿每晚的连续夜间睡眠小于6小时。一方面,人乳比配方奶消化更快使婴儿饱足感的时间缩短,另一方面,一项研究观察到在婴儿出现饥饿表现后,母亲将喂奶时间稍延迟(人工喂养也有同样的延迟用于准备奶瓶等等),婴儿睡眠仍旧较好。母乳喂养的价值毋庸置疑,它不仅对母亲和孩子均有益,并且能在母亲与孩子间建立了纽带。④共同入睡 西方国家认为,开始独自睡觉是开始获得良好睡眠的里程碑。实际上,共同入睡,或者是与另一家庭成员共用同一房间睡觉都会使婴幼儿的每晚连续睡眠小于6小时。为抚慰孩子的夜间觉醒而与父母同床入睡会导致更多的睡眠问题,特别是对于4岁以上的儿童。患有睡眠障碍的儿童大多数都是与父母同床睡(70%)。当然还有其他许多原因的共同作用无法区别。⑤家庭、环境、习惯问题在许多外界因素共同作用的情况下,这些问题与睡眠障碍的出现没有太多相关性。3、长期持续短睡的影响 睡眠问题对儿童生长发育有不利影响。(1)行为功能有许多证据表明白天行为问题与睡眠问题相关8。有长期持续短睡的儿童青少年中,白天会出现许多嗜睡行为,从典型的嗜睡症状(比如打呵欠)到过分活跃亢进和冲动行为。主观研究表明睡眠障碍与ADHD相关,患儿的夜间睡眠多数不佳且夜间动作较多,然而实验室检查提示患儿睡眠结构正常。纵向研究发现,在3.5岁前曾有持续短睡的6岁儿童与每晚有连续11小时睡眠的儿童相比,在过动-冲动(hyperactivity-impulsivity)分数中有易得高分(2.5倍)8。早期的持续短睡为何会导致之后出现这一问题,一种可能的解释是早期睡眠剥夺影响了控制日间警觉性神经系统的发育,特别是位于外侧下丘脑的Hypocretin(睡眠觉醒系统的一种神经肽)的分泌。1998年有研究人员9发现了一种由大鼠下丘脑外侧区合成和分泌的小分子肽,既hypocretin.其后的神经解剖和分子生物学证明hypocretin系统参与睡眠与觉醒状态的调控10,它对于觉醒系统的调节起着决定性作用,该神经元的活动能使睡意减少,同时提高觉醒和警戒。(2)认知功能睡眠与学习能力、知识运用能力之间的关系已经有相应记载。一些儿童对于曾经学习过的知识很难回忆起来,这些儿童与没有记忆困难的儿童相比通常都有不规律的上床睡觉时间以及持续短睡。一项睡眠实验发现,对于平均年龄10.6岁的儿童,连续3晚每晚增加1小时睡眠时间,能使其有更好的认知能力。纵向研究调查表明,与婴幼儿时期每晚能连续睡眠11小时的儿童相比,在婴幼儿时期有持续短睡的5岁儿童在Peabody图片词汇实验中获低分的风险更高(3.2倍),6岁时在WISC-III的区组设计拿低分的风险也较高(2.1倍)8。这些结果均显示持续短睡会降低儿童获得较好学习成绩以及良好学校适应的能力。(3)体格生长在纵向调查中,与每晚连续睡眠11小时的儿童比,婴幼儿时期的持续短睡会导致儿童6岁时超重或肥胖的危险增加3倍。这一联系的潜在生物学机制仍然不明确,目前有几种解释。睡眠持续时间的减少影响了两种控制食欲的关键激素的分泌。睡眠剥夺引起了Ghrelin分泌增加以及瘦素(leptin)分泌减少。两种激素的高比值刺激食欲,可能导致体重增加。另一种可能解释是长时睡眠刺激下丘脑-垂体-肾上腺素轴引起生长激素分泌增加从而降低了超重的危险。这两项机制之间相互关联,低分泌水平的Ghrelin可激发慢波睡眠,借此增加了生长激素的分泌;另一方面,高水平的Ghrelin导致的饥饿感而影响睡眠,减少了生长激素的分泌,引起体重增加11。到目前为止, 已有实验证明Ghrelin 可促进啮齿类动物和人类生长素的释放, Ghrelin 可使循环中的GH 迅速、显著而持久的增加, 甚至比GHRH 的作用还强12。Ghrelin 与GHRH ( 生长激素释放激素) 和生长抑素( SS) 共同参与调节GH 的分泌,三者在下丘脑形成局部负反馈环。静脉, 脑室及腹腔给予大鼠Ghrelin 均可升高血中的GH 水平。Ghrelin 可促进体外培养垂体细胞释放GH, 用自由活动大鼠研究发现, 不同剂量Ghrelin 都可引起剂量依赖性的GH释放增加。(三)睡眠障碍风险因素及其影响的综合模式(见图)一项婴儿睡眠管理多因素综合系统的理论模式建立于1993年13,通过经验数据进行修改,最后结果如图。这一模式通过加入多种不同因素回归分析,首先展示了与低质量睡眠高度相关的因素,认为在许多造成睡眠碎片和持续短睡问题的原因中,对于没有神经发育和器官障碍的正常儿童,父母在孩子睡觉时的(如图所示)的特别行为,是导致儿童睡眠障碍的主要因素。这就是加入了睡眠相关父母行为训练的行为疗法成功率达到90%的原因。睡眠也同时受到父母的人格特质(过度保护、抑郁等)和孩子的特质(特别是难养型气质),以及文化,社会经济地位和家庭结构的影响。但是例如像儿童的性别、是否早产、母亲年龄、受教育程度、采取过渡安抚物品、收入状况等等似乎都与睡眠稳定的建立没有明显相关。本文强调儿童每晚获得连续睡眠的重要性,从婴幼儿时期就应精确测定持续睡眠时间的最小值,当然,所需持续睡眠的时间也有个体差异(如有短睡者或者是长睡者)。为避免婴幼儿时期的睡眠障碍,给父母的建议是培养孩子的自主睡眠习惯,在他们嗜睡但是依然清醒的情况下,没有家长的干预让他们上床自己入睡。
鲁利群 综述1 赵聪敏 审校2近年来,产科和新生儿重症监护技术的不断提高使早产儿存活率明显增加, 早产儿脑损伤的发病率亦呈逐年增加趋势。存活者约35%遗留慢性神经障碍,如脑瘫、癫痫、学习困难和认知觉的异常等[1]。缺氧缺血和感染是导致早产儿脑损伤的主要原因。根据神经病理学可分为:①脑白质损伤( white matter injury, WMI ) ,包括脑室周围白质软化( periventricular leukomalacia,PVL )和弥散性脑白质损伤;②非脑实质区出血,包括脑室周围-脑室内出血、蛛网膜下腔出血及脉络丛出血等;③其他部位损伤,如脑实质、小脑、脑干等。脑室内出血(intraventricular hemorrhage, IVH)是10年前早产儿最主要的脑损伤形式,而WMI则是目前最常见的脑损伤类型,多发生于胎龄23~32周的早产儿,是造成严重神经系统后遗症的主要原因。其中PVL在WMI中更普遍,以脑室周围白质囊肿和凝固性坏死为特征,表现为少突胶质细胞前体细胞受损,髓鞘弥漫性损伤和形成障碍,反应性胶质化和小胶质细胞活化。但近年来神经影像研究显示弥散性白质损伤超过了PVL的发生,占主要优势。在早产儿脑损伤的研究过程中,动物模型的制作是进行基础研究的前提,借助动物模型,可以更深入细致地研究早产儿脑损伤的病因、病理、发病机制以及治疗和预后。早产儿脑损伤的动物模型众多,本文就其研究现状综述如下。1.研究早产儿脑损伤的常用动物选择一种最符合人类发育过程的早产儿脑损伤动物模型非常困难,因为不同物种脑结构和发育阶段存在差异,脑的不同区域发育速率也不相同。因此,迄今尚无一种最理想的能模拟人该疾病的动物模型。无论何种损伤形式,选择动物的关键是动物种类及其中枢神经系统的成熟年龄。一般而言,制作模型要使其损伤的分布情况和形态学特征近似于人WMI,在多脑回动物如兔、狗、猪、猫和绵羊要比啮齿类动物容易得多。但近年来,生后1~7d大鼠的缺氧缺血性脑损伤(hypoxic-ischemic brain damage, HIBD)模型却得到较多研究发展,因为采用小动物所建立的模型在观察长期的神经病理情况及行为学方面更具优势。以鼠为代表的嗜齿类动物因为繁殖快,价格低廉被大量应用于实验研究。生后1d(postnatal day 1, P1)、生后2d(postnatal day 2, P2)、生后3d(postnatal day 3, P3)、生后5d(postnatal day 5, P5 )的新生大鼠约分别相当于孕龄18~20周、20~24周、24~28周、28~32周出生的可存活早产儿。生后7d(postnatal day 7, P7)新生大鼠一直是足月儿的动物模型,但近来研究显示其相当于接近足月(约32~36周),完全足月要在生后10d左右[2]。采用新生大动物建立的模型所提供的生理参数更接近于人类宫内或出生前的情况。非人类的灵长类动物模型比低级动物的研究价值更大,如恒河猴、猕猴、狒狒等。早产狒狒是与人类新生儿成熟度和脑损伤形式相似性较高的一种模型,能帮助提供人早产相关因素的证据[3]。胎猴曾被用来建立HIBD动物模型,但因为其价格昂贵,数量有限,所以应用于基础实验研究受到限制。2. 缺氧缺血致早产儿脑损伤动物模型 1960年Levine首次利用结扎颈总动脉和缺氧制成HIBD动物模型,1981年Rice将此技术引用于新生大鼠并获成功。即结扎P7新生大鼠单侧颈总动脉后置于缺氧舱中限时缺氧制得HIBD模型。该模型不仅能观察到大脑皮质、海马、纹状体以及丘脑的组织损伤,还能观察到皮质下和脑室周围的白质损伤,因而很快在全球各实验室得到广泛应用,成为经典的新生儿HIBD模型。随后,学者们将HIBD的研究集中到脑白质损伤方面,建立了多种早产儿HIBD的动物模型。常用的如鼠双侧颈总动脉闭塞或单侧颈总动脉结扎结合6%~8%氧缺氧1.5~3.5h的HIBD模型,能造成明显的白质损害。Sheldon等[4]结扎P1新生大鼠单侧颈总动脉,再予6%的氧缺氧3.5h后,发现同侧大脑半球出现了相应的组织损伤。损伤后第1d可见星型胶质细胞和小胶质细胞反应性改变,第2d皮层及尾状核神经元丢失、水肿,第3d水肿减轻,第10d损伤区域可见广泛的反应性改变,受损侧白质显著丢失。该模型模拟了极未成熟脑的HIBD,可重复,有助于阐明神经元缺失和PVL的机制。Alfreda[5]予 P3 新生大鼠吸入5%氧气60min,24h后发现30只动物模型中14只死亡,存活者9只出现脑损伤,损伤程度与存活的脑损伤早产儿一致。研究者还发现未成熟大脑对损伤刺激比成熟大脑更为耐受,如将 P3大鼠暴露于与P7同样的缺氧环境中,脑损伤程度轻于后者。Uehara等[6]通过结扎P5新生大鼠双侧颈总动脉建立PVL模型,7日龄时90.9%的脑白质发生改变,包括内囊及其周围的凝固性坏死和囊性损害,内囊及皮质下白质轴突断裂;9.1%发生脑梗塞;22.7%脑皮质可见缺血性神经元;大鼠脑血流灌注压下降约25%时白质比大脑皮质更易受损。因此,此模型有助于研究低血流灌注引起的脑白质损伤。Goi-de-Cerio等[7]将未成熟胎羊单侧颈总动脉结扎1h, 3h后处死胎羊发现,神经元坏死主要见于中脑、脑桥、深部小脑核以及基底核,凋亡细胞则广泛见于白质和灰质,不固定于某一脑区。部分胎羊表现为广泛的细胞膜不对称性改变,以及线粒体完整性受损。此模型证实缺氧缺血后早期的细胞死亡形式如凋亡和坏死具有脑区特异性和显著的动力学特征,说明治疗策略中拯救细胞尤其是凋亡细胞非常重要。上述模型的缺点在于不能模拟由于产前因素如胎盘功能不全、脐带因素或母体原因造成的胎儿宫内缺氧,其病生机制更为复杂多样。常用钳夹孕鼠双侧子宫动脉的方法建立宫内HIBD模型。短时间(如10~30min)夹闭孕鼠子宫动脉后恢复血供,孕鼠近足月时剖宫取胎发现,胎鼠体重和脑重均明显低于对照组,脑组织病理改变为神经元变性、水肿和坏死,胶质结节形成,脑组织液化坏死形成空洞[8]。Mallard等[9]在猪怀孕30d( 足月为68d) 时结扎其一侧子宫动脉,建立了猪的 HIBD模型。该方法导致胎猪脑室增大,皮质、纹状体和海马体积缩小,脑组织神经元数目减少,树突和轴突生长受抑制。Haan等[10]夹闭怀孕母羊脐带10min可造成接近足月的胎羊短暂窒息,组织学上可见海马区神经元坏死,脑电图显示其神经元活动受抑。Derrick等应用子宫胎盘功能不全的兔子制作了高张力性脑瘫动物模型[11]。孕龄约67~70%足月的孕兔给予全脑缺氧,存活者自然分娩,P1存活兔予相应的神经行为测试,测试录像结果显示,缺氧组在多项反应活动、吸吮和吞咽协调性的自主运动中有明显缺陷,还伴随四肢肌张力和主动屈伸运动增加。组织病理学检测显示皮层下运动通路包括基地神经节和丘脑出现特殊的急性脑损伤特征。尾状核和丘脑的持久损伤与高张力运动障碍明显相关。说明产前缺血缺氧导致了运动亢进和运动控制的异常。该结果为研究产前缺氧缺血造成围生期脑损伤的机制和后遗症提供了独特的行为学模型。Inder等[12]为研究早产和新生儿重症监护对未成熟脑的影响,选择16只胎龄125d(足月为184d)狒狒,给予两周重症监护后,神经病理学波谱检测表现为白质损伤、颅内出血和脑室扩大,与人早产儿脑损伤结果高度相似。 3. 感染致早产儿脑损伤动物模型3.1普遍认为围生期感染和母胎炎症与早产和脑损伤密切相关。炎症是脑损伤的重要发病机制,与其他显著的脑损伤和发育不良产生的后果一致,相关的流行病学资料和多种动物模型均证实了这一观点,但二者间的因果关系仍不清楚。为探讨感染对未成熟脑的影响机制,诸多新生动物模型用于WMI的研究。例如产前或产后微生物如细菌(结肠菌或阴道加德菌)、病毒(绵羊瘟病毒)或细菌产物(脂多糖)给药制作WMI模型。脂多糖是最常用的制作未成熟鼠、猫、狗和绵羊WMI模型的感染物质,其诱导脑损伤的机制尚不完全清楚,可能涉及免疫反应,进而启动全身炎症反应,导致系统低血糖、血液凝固、脑血流灌注不足、中枢神经系统炎症细胞激活。给孕龄达65%足月的绵羊注射脂多糖和予脐带闭塞产生的WMI分布相似。尽管形态学改变不同,但与脑血流灌注不足激起的广泛小胶质细胞反应相比,脂多糖会导致更多的炎症细胞渗透入脑和局部小胶质细胞/巨噬细胞。而且,小剂量的脂多糖注射本身对P7大鼠没有副作用,但却能增加缺氧缺血后的脑损伤程度,提示细菌产物对未熟脑具有易感性[1]。如给孕龄18~19d的孕SD大鼠腹腔内注射脂多糖0.5mg/kg ,胎鼠出生后7d,发育脑髓鞘化异常,白质细胞死亡明显[13]。而且,小剂量脂多糖给药所导致的脑损伤将会影响到成年时期[14]。其他的细菌产物如脂膜酸也被用于对未成熟脑耐受性的研究,提示先天的免疫系统对各种配体具有不同的反应,对此还需进一步探讨。 4.其他早产儿脑损伤模型高氧、高温和注射兴奋性氨基酸受体激动剂等药物均被用于制作早产儿脑损伤模型。例如将动物从出生即暴露于80%的氧气中,直至生后5d,每天调整两次,以制作高氧性脑损伤模型[15],可发现与前述脑损伤模型相似的变化。而Nuez等用外源性的蝇蕈醇,即选择性的γ-氨基丁酸受体激动剂注射给P1新生大鼠制作早产儿脑损伤模型。在生后7d和21d,可见海马神经元减少。与海马相关的行为学功能降低,如水迷宫学习能力,直至青少年时期[16]。Chen等[17]对P5、P7大鼠从双侧室外侧角和前肢感觉运动皮质间的白质注射兴奋性毒性鹅膏蕈氨酸,到生后14d,P5组皮层灰质完整,但出现局灶性的髓鞘化降低,区域囊性变。在P7组髓鞘化障碍较轻,但出现广泛的神经微丝免疫反应性缺失。生后28d测试其皮质脊髓功能发现,所有大鼠均随年龄得到改善,组织学检测前脑横断面积无差别,但室周面积明显扩大,尤其是P7组。P5组胼胝体的抗髓鞘免疫反应密度明显低于前联合。此模型尤其是P5组成功模拟了脑室周围白质损伤模型,也提示P7是嗜齿类发育相当于人皮质脊髓成熟的时期,对脑室周围白质损伤易感,而P5则是少突胶质细胞前体细胞对兴奋毒性更敏感的时期。生发层基质-脑室内出血是早产儿常见的神经学问题。对孕29d的兔子剖腹取胎,3h后予幼兔腹腔内注射丙三醇,约80%的幼兔发生IVH。与对照组相比,IVH组幼兔脑室周围可见较多嗜中性粒细胞和小胶质细胞围绕,室周凋亡和变性神经元明显多于皮质。Beta淀粉样前体蛋白和神经微丝的免疫标记提示发生了轴突损害。神经行为学上IVH组的行走能力较对照组差且不稳定。尚未发现急性系统中毒的表现。同时,从早产儿的尸解上也发现了同样的IVH脑室周围凋亡和细胞浸润的结果,而在无IVH组却未发现。因而,该模型能作为早产儿IVH的动物模型,并能提供急性脑损伤的证据,为预防IVH和出血后的并发症奠定了基础[18]。 早产儿脑损伤动物模型的建立使我们能够对早产儿脑损伤发生的病理生理机制进行深入研究,更清楚地了解组织损伤的发展变化过程及其结局,也有助于进行治疗策略与治疗方法的验证,并开辟进一步的研发方向。目前尚无一种动物模型能模拟所有的早产儿脑损伤,每种模型均有其优缺点,应针对研究重点选择适宜的动物模型。也相信今后会建立更多更接近临床的动物模型,使我们对早产儿脑损伤的研究更趋完善。参考文献[1] Skoff RP, Bessert D, Barks JD, et al. 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